中美学者携手为抗肿瘤药物研发提供新线索

下城娱乐新闻网 2025-07-26

DNA丝氨酸亚基质TxnU2/U4和LldU1/U5切割TXNA/LLD-DNA氰的效用模式图。 属国台湾大学杭州高等研究院供图

中都新网杭州2同月25日电(黄龄亿)25日,记者从属国台湾大学杭州高等研究院获悉,该研究院有机化学与生命科学的学院联合中都科院上海物理有机化学研究室唐深知课题组与英属国潘德堡的大学Brandt F. Eichman课题组协作再多成的最新研究成果“Base excision repair system targeting DNA adducts of trioxacarcin/LL-D49194 antibiotics for self-resistance”,于近日在属International学术期刊Nucleic Acids Research发表。该项研究为药理学上DNA聚合反应类药剂敏感性问题的解决以及抗病毒肿瘤药物的开发提供者了新来龙去脉。

随着药剂的属International上用到,随之而造成了的药剂敏感性问题已成为全人类愿景几十年所需面对着的最大健康威胁之一。此次研究中都对该类药剂适应性机制的解析,可以揭示三欣卡辛(Trioxacarcins, TXN)和LL-D49194(LLD)适应性的起源于。

氨基酸摘除复原(BER)是细胞中都通用的一类用于消除聚合反应DNA的生物体感染复原必需。DNA丝氨酸亚基质是BER必需中都的关键亚基,负责标记和摘除生物体感染氨基酸,是启动BER必需的第一步。近年来,关于DNA聚合反应类天然产物的自适应性机制研究表明,在药剂造成了菌中都不存在着两个家族的DNA丝氨酸亚基质(AlkD/YtkR2和AlkZ/YcaQ)能够标记并复原DNA聚合反应酰胺azinomycin B和yatakemycin演化成的DNA生物体感染。

TXN和LLD是一类很强高度复杂结构的多马蹄形香气聚酮天然产物,其结构中都带有多个可嵌入DNA骨架中都的半乳糖基团和一个高活性的多马蹄形螺马蹄形氧三元马蹄形结构,能够嵌入DNA的桥东小沟并与DNA链上的鸟酮类遭遇聚合反应,演化成有利于的DNA生物体感染,从而做到抗病毒传染病、抗病毒生物体、抗病毒肿瘤活性。

唐深知课题组长期致力于TXNs的催化及适应性机制的研究,曾多次阐明了它们的接续单元和后词句解决办法。同类型,他们对遗传物质簇中都未知特性遗传物质顺利完成深入分析,发现其遗传物质簇中都编码了四个DNA丝氨酸亚基质(TxnU2、TxnU4、LldU1和LldU5)负责TXN A和LLD的聚合反应生物体感染复原,为TXN A和LLD的造成了菌提供者自适应性。

据介绍,氨基酸序列和亚基结构(AlphaFold))分析表明TxnU和LldU与DNA丝氨酸亚基质AlkZ/YcaQ很强一定同源性,且体外亚基质活实验确认TxnU和LldU均是效用于N7位聚合反应鸟酮类氰的单特性DNA丝氨酸亚基质。然而,相比于同源亚基以及其它效用于聚合反应酮类氰的DNA丝氨酸亚基质,TxnU/LldU很强不同的质子化特异性和亚基质催化机制。TxnU/LldU能够特异性消除TXN A/LLD-DNA生物体感染,且对AlkD/YtkR2和AlkZ/YcaQ的质子化——不太有利于的芳基鸟酮类很难活性。正因如此的,TXN A/LLD-DNA氰不能被其它芳基酮类DNA丝氨酸亚基质切割。对接建模和点突变实验确认TxnU4和LldU1带有鲜明的催化活性基序,从而说明了其鲜明的质子化特异性和催化机制。(再多)

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